Come funziona la prima terapia CAR-T contro i tumori

Paolo Giorgi

Sbarca in Italia la prima terapia a base di cellule CAR-T, che manipola geneticamente le cellule del sistema immunitario per renderle in grado di individuare e contrastare efficacemente le cellule tumorali. Novartis e AIFA hanno infatti raggiunto il primo, e ad oggi unico, accordo per dare il via all'accesso a tisagenlecleucel (Kymriah) su tutto il territorio italiano.

Il farmaco intreccia le tre tecnologie più d'avanguardia in campo oncologico: immunoterapia, terapia cellulare e terapia genica. Tisagenlecleucel è l'unico CAR-T a essere indicato in bambini e ragazzi con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) a cellule B e in adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), che siano diventati resistenti alle altre terapie, o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard. Una nuova occasione per questi pazienti con forme aggressive di tumori ematologici per i quali non vi sarebbero più altre opzioni di cura.

Un'innovazione a 360 gradi. Si tratta infatti di un "trattamento vivo", una immunoterapia cellulare autologa, prodotta a partire dai linfociti T del paziente, riprogrammati per identificare ed eliminare le cellule esprimenti CD19, in modo altamente personalizzato. Tisagenlecleucel è infatti in grado di restituire al sistema immunitario del paziente, attraverso un processo altamente personalizzato per ogni individuo, la sua naturale capacità di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Con tecniche di ingegneria genetica si inserisce un gene nei linfociti T che così esprimeranno il recettore chimerico per l'antigene (CAR -Chimeric Antigen Receptor).

Chimerico perché, come la chimera, la figura mitologica formato da parti del corpo di animali diversi, tisagenlecleucel è costituito da porzioni di molecole diverse: un anticorpo che, come un radar, riconosce l'antigene da aggredire (il CD19) e porzioni co-stimolatorie (4-1BB) che attivano il linfocita contro quel bersaglio. Così il linfocita T diventa un'arma potentissima che intercetta le cellule tumorali distruggendole. È proprio il dominio co-stimolatorio 4-1BB ad assicurare l'espansione dei linfociti ingegnerizzati e la loro sopravvivenza, garantendone a lungo la permanenza nel corpo del paziente. Inoltre, induce una maggior differenziazione delle cellule CAR-T in linfociti T della memoria, così che all'azione antitumorale persistente si affianca un'attività di immunosorveglianza nei confronti delle cellule cancerose.

Il rivoluzionario meccanismo di azione di questo trattamento fa in modo che possano essere curati i pazienti con leucemia a cellule B e DLBCL refrattari e/o recidivanti che non rispondono più alle terapie standard. L'efficacia di tisagenlecleucel è infatti dimostrata solo per queste forme particolari di Leucemia e Linfoma giunte ad uno stadio finora considerato non curabile. L'utilizzo di tisagenlecleucel per altre tipologie tumorali è ancora in fase di ricerca e come tale non ci sono dati a supporto per il suo utilizzo al di fuori di tali indicazioni se non all'interno di studi clinici.

La leucemia linfoblastica acuta è la forma di tumore più frequente nei bambini e tisagenlecleucel rappresenta ora una speranza di cura per quei bambini che non avrebbero altre opzioni terapeutiche a disposizione. "Al valore scientifico di questa assoluta novità terapeutica si aggiunge il valore clinico perché la sua efficacia è profonda e duratura, anche in pazienti molto fragili" - spiega Andrea Biondi, direttore della Clinica pediatrica dell'Università Milano Bicocca presso la Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma all'Ospedale San Gerardo d Monza, l'unico centro in Italia a sperimentare tisagenlecleucel in ambito pediatrico e che ad oggi ha trattato dieci bambini.

"Tisagenlecleucel rappresenta una reale opportunità per questi pazienti e per le loro famiglie, dato che ha dimostrato un tasso di remissione globale dell'81%, con una risposta dal carattere completo e una sopravvivenza libera da recidiva duratura al follow-up, in oltre il 55% dei casi". È bene sottolineare che siamo solo all'inizio di una nuova pagina della medicina: gestione del profilo di tollerabilità del trattamento, sostenibilità della produzione e del sistema, sono elementi che rendono necessario continuare ad investire in questo settore da tutti gli attori coinvolti nel Sistema".

Considerando i tempi tecnici necessari per la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale dell'accordo con AIFA, presumibilmente il trattamento sarà disponibile dal prossimo settembre. L'iter prevede inoltre che le Regioni identifichino i centri ematologici autorizzati a erogare il trattamento, centri che saranno opportunamente qualificati sulle procedure necessarie a somministrare tisagenlecleucel a cura di Novartis, in linea con le richieste dell'Agenzia Europea (EMA).