Come funzionano i vaccini a Dna. "Utili per Covid, ma soprattutto contro i tumori"

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Vaccini Dna (Photo: Getty Images)
Vaccini Dna (Photo: Getty Images)

“I vaccini a Dna hanno cominciato ad essere studiati molti anni fa. Soprattutto come vaccini antitumorali, non preventivi ma terapeutici”. Non l’ultima frontiera dei vaccini, dunque. Ma, come spiega Anna Rubartelli, docente presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e membro del gruppo Scienziate per la Società, sicuramente ”ZyCoV-D, il siero anti-Covid prodotto in India e approvato dall’agenzia di farmacovigilanza indiana per utilizzo in caso emergenziale, è il primo vaccino a Dna, che viene autorizzato nel mondo”.

Di certo una novità per i non addetti ai lavori. Come funziona, dunque?

Si tratta di semplici molecole circolari di Dna, chiamate plasmidi, in cui viene inserita l’informazione genetica, nel caso del Covid per la produzione della proteina Spike, a cui si aggiunge una piccola sequenza che fa attivare il gene quando questo è entrato nel nucleo della cellula umana in cui è stato iniettato.

Per dirla in modo più semplice?

Un anellino di Dna porta la sequenza che serve per produrre la proteina Spike dentro le cellule. Guardi, non è un funzionamento tanto diverso dal vaccino ad Rna: in questo caso si tratta di una strisciolina di Rna che porta la sequenza per produrre la proteina Spike. La differenza è che mentre l’Rna si ferma nel citoplasma perché trova tutto quello che serve per produrre la proteina, il Dna deve fare un passaggio in più, deve andare nel nucleo perché è nel nucleo che il Dna viene trascritto in Rna messaggero che come dice il suo nome se ne va poi nel citoplasma portando il messaggio di come deve essere fatta la proteina. Se vogliamo, il vaccino a Dna è parente quindi dei vaccini a vettore adenovirale, come ad esempio Astrazeneca e Johnson&Johnson, che non sono altro che dei virus “svuotati” che contengono Dna per la produzione della proteina Spike. Qui però abbiamo un vettore adenovirale, appunto, che serve per penetrare la cellula e portare tutto nel nucleo. Questa è stata la grande innovazione dei vaccini a vettore adenovirale rispetto a questi vaccini a Dna che sono solo Dna “nudo”: avere un vettore che trasporta efficientemente il DNA che codifica per la proteina Spike nelle cellule e nel nucleo delle cellule e quindi aumenta l’efficienza dei vaccini.

Però abbiamo visto che i vaccini adenovirali, come Astrazeneca ad esempio, hanno dei difetti...

I vaccini adenovirali approvati e utilizzati hanno due difetti: in primis si è visto che i vettori adenovirali danno alcuni effetti collaterali gravi; e poi hanno una lavorazione molto più complessa che non quella dei vaccini a Dna di cui stiamo parlando, perché quelli a Dna non devono essere “incapsulati” dentro al vettore adenovirale.

Quali sono i vantaggi e gli svantaggi dei vaccini a Dna?

Partiamo dai vantaggi: sono abbastanza semplici da produrre e quindi molto meno costosi di quelli attualmente in uso; vengono mantenuti a temperature ottimale fra i meno 2 e gli 8 gradi, ma sembrano resistere anche 3 mesi a temperature ambiente e questo è importantissimo soprattutto per i Paesi che non hanno l’organizzazione logistica per distribuire i vaccini a basse temperature o che hanno problemi di stoccaggio sotto 0°C.

Veniamo agli svantaggi adesso

Innanzitutto la risposta in termini di efficienza contro il Covid è solo del 66,6%, inferiore a quella certificata per i vaccini a mRNA. Secondo me questo vaccino a Dna, dunque, può servire nei Paesi a medio e basso reddito per le ragioni che ho detto: costa meno ed è più facile distribuirlo e conservarlo. Ma da noi io non penso che verrà approvato: abbiamo dei vaccini migliori. Un altro svantaggio dei vaccini a DNA è che se iniettati intramuscolo sono meno efficaci degli altri perché il Dna nudo (quindi senza vettore adenovirale o senza la gocciolina lipidica che avvolge i vaccini a mRna e ne media il trasferimento all’interno della cellula) non ha grande efficienza nel raggiungere il nucleo della cellula. Inoltre va soprattutto nelle cellule muscolari che non sono le più adatte per indurre tutti i tipi di immunità di cui abbiamo bisogno. Tuttavia questo svantaggio è parzialmente superato dal fatto che il Dna può essere veicolato con un iniettore a pressione senza aghi, una sorta di pistola che viene appoggiata sul deltoide e attraverso una specie di scossa elettrica, che neppure si sente, allarga i pori nelle membrane cellulari e attraverso questi pori il Dna può entrare più facilmente nel nucleo. Poi questi pori si richiudono, quindi la cellula rimane viva e sintetizza la proteina: è un attimo.

Come si chiama questo processo?

Elettroporazione, e fino ad oggi è stato usato in laboratorio per far entrare questi circoletti di Dna, i plasmidi, modificati con l’inserzione della sequenza di una data proteina che noi volevamo far produrre alla cellule. Lo scopo era, essenzialmente, studiare quella proteina nelle cellule: ora questo metodo dalla ricerca, passa alla clinica. L’elettroporazione agisce soprattutto nelle cellule più vicine alla pelle, sottopelle e nel derma dove ci sono tantissime cellule che sono deputate a indurre l’immunità e che sono migliori delle cellule muscolari per quel che riguarda l’attivazione della risposta immune.

Perché dunque è necessario questo metodo di iniezione?

Perché il Dna da solo non può attraversare la membrana della cellula, che è idrofobica essendo formata da un doppio strato lipidico. Per questo anche per il vaccino a mRna è necessario utilizzare la microparticella lipidica, che riesce a passare nella membrana veicolando l’RNA nella cellula.

Capitolo No Vax. Il vaccino a Dna va a penetrare direttamente nella cellula. Come convincerli che non c’è modificazione cellulare e che quindi è innocuo?

Di fatto il problema è sempre lo stesso: nel senso che non c’è problema, ma è difficile farlo capire. Questi vaccini, sia quelli a Dna che quelli a mRna sono studiati in modo che non possano integrarsi nel genoma umano. Inoltre sono stati modificati come dei “piccoli suicidi” nel senso che dopo un po’ che sono nella cellula e fanno il loro lavoro di produrre Spike, vengono eliminati. Ma dire queste cose a chi ha paura e non si fida purtroppo non serve. Io faccio molta divulgazione ma non ho trovato il modo per sconfiggere la paura dei vaccini a DNA o RNA. Forse riuscirà a convincerli il Novavax.

Perché?

Si tratta di un vaccino statunitense che contiene la proteina Spike ricombinante. Pare che funzioni bene: è appena uscito un lavoro su The New England Journal of Medicine che ha confermato un’efficacia pari a quella dei vaccini a mRna, quindi del 96%, contro il ceppo originario e un po’ meno contro le varie varianti, ma comunque ottima. Inoltre questo è l’unico vaccino che non è di nuova generazione. Infatti vari vaccini già in uso da anni, sono a base di proteine ricombinanti: per esempio i vaccini contro Epatite B, Meningococco, Papilloma e Herpes Zoster. Questo dovrebbe tranquillizzare chi ha paura dei vaccini approvati finora perché li ritiene “nuovi”. Conosco persone che stanno aspettando l’approvazione di questo Novavax proprio perché fa meno paura: i vaccini a base di proteine di fatto sono utilizzati anche nei neonati senza complicazioni di rilievo, veda il meningococco.

Come funzionano?

La differenza è che si introduce la proteina e non il Dna o Rna, che sono acidi nucleici: si fa tutto in vitro, sintetizziamo la proteina direttamente in laboratorio, la purifichiamo, la mettiamo insieme a un adiuvante a base di saponina che serve per stimolare il sistema immunitario e la iniettiamo. E funziona.

Che futuro dobbiamo aspettarci per i vaccini a Dna?

Rispetto ai vaccini a DNA, i vaccini a mRna sono più avanzati a livello tecnologico, seppure più cari e più difficili da distribuire e conservare. Tuttavia ad oggi i numeri ci dicono che funzionano meglio. Ma c’è anche da dire che per un Paese che non ha la disponibilità di vaccini a mRNA, avere la possibilità di coprire tutti gli abitanti con vaccini a Dna, anche con una protezione inferiore, cioè solo del 66%, è comunque un enorme passo avanti nella lotta contro il Covid. Io credo che i vaccini a DNA siano validi soprattutto in altri campi: per esempio contro il cancro.

Perché?

Non prevengono il cancro, ma sono terapie. Come funzionano: si cercano delle proteine che vengono prodotte dalle cellule mutate dei tumori, e le si utilizzano come vaccini per indurre una risposta immune, che verrà quindi diretta contro il tumore che produce quella proteina. Il concetto è: le proteine prodotte dal tumore sono comunque troppo poche per riuscire ad indurre un’immunità. Allora cosa facciamo? Ne iniettiamo delle altre con questi vaccini che si fanno isolando la proteina che si vuole utilizzare per immunizzare il paziente, creando la sequenza di Dna che fa produrre questa proteina ed immunizzando il paziente. Il problema è che non è facile fare un vaccino terapeutico contro un tumore perché i diversi tumori possono avere proteine diverse contro cui indurre l’immunità con un vaccino.

Tuttavia mi sembra di capire che si tratti di terapie personalizzate sul singolo paziente...

Sì, ma proprio per questo potrebbe valere la pena di utilizzare il Dna per la rapidità di modificazione della sequenza rispetto a quelli a mRna: avendo la sequenza che codifica per una certa proteina di un paziente, è facile modificare il Dna, per avere una sequenza diversa che possa essere efficace su un altro paziente. E’ una tecnologia più elastica. E anche se la risposta è meno potente e poco adatta per un vaccino preventivo contro un virus aggressivo come il Covid, può invece essere efficace nell’indurre una risposta immune contro i tumori.

Questo articolo è originariamente apparso su L'HuffPost ed è stato aggiornato.

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