Le molecole endogene che bloccano l'ingresso del coronavirus

Paolo Giorgi

AGI - Delle molecole endogene, cioè già prodotte naturalmente dal corpo umano, sono in grado di impedire l'ingresso del coronavirus nelle cellule. È quanto scoperto da ricercatori dell'Università Federico II di Napoli e dell'Università di Perugia, co-autori della ricerca appena pubblicata in pre-print sul sito BioRxiv che riporta l'identificazione di nuovi target molecolari in grado di interferire con il meccanismo d'ingresso del SARS-CoV2 nelle cellule bersaglio.

Lo studio è stato condotto attraverso un primo screening in silico (computazionale) di librerie di sostanze naturali e di farmaci approvati per uso clinico dalla Food and Drug Administation (FDA, USA) ed ha consentito l'identificazione di "tasche" funzionali nella struttura del receptor binding domain (RBD) della proteina Spike del virus SARS- CoV2.

L'ulteriore caratterizzazione di tali strutture ha portato alla sorprendente scoperta dell'esistenza di sostanze endogene in grado interferire nel legame del RBD di spike con il recettore ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2).

Le molecole endogene descritte in questo lavoro sono di natura steroidea e alcune di esse sono degli acidi biliari, ovvero sostanze prodotte nel fegato e nell' intestino dal metabolismo del colesterolo. Gli acidi biliari primari (ossia quelli generati nel fegato) legano, anche se con bassa efficienza, l'RBD di Spike, mentre acidi biliari attualmente usati in terapia (acido ursodessocolico) e loro metaboliti inibiscono il legame tra RBD di Spike ed ACE2 di circa il 50%.

Anche acidi biliari semisintetici possiedono la tale capacita'. Analogamente ad acidi biliari endogeni, sostanze naturali, quali alcuni triterpenoidi (acido betulinico, acido oleanolico ed acido glicirrizzico), sono in grado di legare l'RBD di Spike e sono moderatamente efficaci nel ridurre il legame con ACE2. Infine, farmaci e loro metaboliti a struttura steroidea (ad esempio il carnenoato di potassio) interferiscono con il legame tra Spike ed ACE2.

Il lavoro è stato supportato da un grant di ricerca della società Bar Pharmaceuticals SrL alle due università ed i risultati della ricerca sono stati oggetto di una domanda di brevetto italiano. "Da quando la malattia da coronavirus COVID-19 causata dal virus di SARS-CoV2 si è diffusa all'inizio del 2020 - sottolineano i ricercatori - è stato fatto uno sforzo senza precedenti per identificare nuovi trattamenti in grado di arrestare la progressione di COVID-19. Questo sforzo ha coinvolto centri di ricerca in tutto il mondo consentendo di identificare rapidamente i meccanismi molecolari che consentono al virus entrare nelle cellule bersaglio dell'ospite e quindi replicarsi".

Gli studi fondamentali di vari gruppi di ricerca hanno mostrato che la mutazione della proteina Spike di SARS-CoV2 conferisce al virus affinità per una sequenza proteica complementare localizzata sulla regione carbossipeptidasica del recettore umano ACE 2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), un recettore che metabolizza l'angiotensina II per generare angiotensina 1-7.

"Il legame con il recettore è necessario affinché un altro enzima, TMPRSS2, separi la sequenza S1 da S2 di Spike. La porzione S2 della proteina una volta esposta aggancia la membrana cellulare dell'ospite dando inizio al meccanismo molecolare di ingresso del virus. In breve il virus SARS-Cov2 "pirata" un recettore umano. Nell'indagare il meccanismo di azione del virus ci siamo accorti però che l'organismo è in grado di mettere in campo contromisure non immunologiche, ovvero molecole endogene non derivanti dalla risposta immunitaria, che legando alcune regioni localizzate nell'RBD di Spike ne prevengono/riducono il legame con ACE2, impendendo l'ingresso del virus nelle cellule bersaglio. Queste molecole sono di natura steroidea e potrebbe se il virus funziona quindi come un "pirata" che utilizza un recettore umano per entrare in una cellula bersaglio, il nostro organismo possiede anche meccanismi difensivi in grado di ridurre la capacità del virus di legare il suo recettore target".

Dal punto di vista della terapia di COVID-19, sembra probabile che l'approccio sviluppato non consentirà di trattare pazienti con quadri gravi di distress respiratorio, "perché gli anticorpi del siero iperimmune ottenuto da pazienti guariti da COVID-19 sono molto più efficaci nell'inibire il legame tra Spike con ACE2 delle molecole da noi scoperte. "Tuttavia - concludono - le sostanze studiate ed altre che speriamo di poter investigare a breve, sono in alcuni casi molecole endogene o farmaci già ampiamente utilizzati da molti anni, con un consolidato profilo di sicurezza, il che ne consentirebbe un uso immediato nei pazienti con COVID-19".