Tumori, scoperta proteina chiave nelle metastasi

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Nuovo passo in avanti della ricerca sui tumori, in particolare nella conoscenza della diffusione delle metastasi, principale causa di decesso per cancro, e nell'individuazione di terapie più efficaci per contrastarle. In uno studio pubblicato su 'Nature Communications', un gruppo di ricercatori dell'Ifom (Istituto Firc di oncologia molecolare) e dell'Università Statale di Milano ha scoperto un ruolo inedito della proteina Atr, già nota per la sua funzione di difesa del Dna e di oncosoppressore: sarebbe anche il motore della plasticità della cellula tumorale e, pertanto, della sua diffusione metastatica. Un ruolo del tutto inatteso che per gli autori ha "importanti implicazioni per la comprensione delle metastasi e per l'individuazione di soluzioni terapeutiche mirate".

Grazie a un approccio sperimentale, che abbina microscopia avanzata e tecniche di meccano-biologia, il gruppo internazionale guidato da Marco Foiani ha messo in luce un ruolo inatteso di Atr, battezzata 6 anni fa dallo stesso team con il nome di 'proteina diapason'. Atr - ricordano dall'Ifom - è una proteina da tempo nota per il suo ruolo di sensore nei processi di riparazione del Dna, in quanto segnala il danno e attiva a sua volta p53, il 'guardiano del genoma' che previene le mutazioni contrastando l'insorgenza dei tumori. Quanto era emerso nel 2014 dal laboratorio guidato da Foiani, responsabile dell'Unità Integrità del genoma dell'Ifom e professore ordinario all'Università degli Studi di Milano, era che Atr esercita un ruolo di sensore anche nelle cellule sane, avvertendo come un diapason le vibrazioni meccaniche che provengono dal nucleo o dall'esterno della membrana ogni volta che le cellule subiscono uno stress meccanico. Tutto questo modula la plasticità della cellula, salvaguardandola dallo stress.

Dal nuovo studio è ora emerso che il controllo che Atr esercita sulla modulazione della plasticità cellulare costituisce altresì un fattore cruciale nella diffusione delle metastasi tumorali.

"Per migrare dal sito primario, invadere l'organismo e colonizzare tessuti anche remoti - spiega Foiani - la cellula metastatica subisce un enorme stress meccanico. Per contrastare tale stress deve mettere in atto delle strategie metamorfiche: si deve cioè deformare, schiacciare e comprimere tutta, nucleo incluso, per riuscire a passare dai pertugi più stretti. Strategie che - precisa lo scienziato - comportano un coefficiente di elasticità adeguata, e questo è conferito proprio da Atr che rende il nucleo cellulare più elastico e, pertanto, più resistente agli ostacoli presentati dalla migrazione interstiziale. In assenza di Atr l'involucro nucleare della cellula tumorale tende a essere più rigido, e quindi più fragile, con una tendenza a perdere Dna nucleare e a deflagrare inevitabilmente. Di conseguenza la disseminazione metastatica si affievolisce".

L'evidenza che emerge dai dati appena pubblicati - chiarisce una nota - spiega finalmente perché gli inibitori di Atr attualmente in sperimentazione in varie fasi degli studi clinici risultano empiricamente efficaci. "Concettualmente - commenta Foiani - è paradossale che lo stesso gene sia un oncosoppressore e al tempo stesso un promotore di metastasi esattamente per la stessa capacità che ha di influenzare la forma e la rigidità del nucleo cellulare, ma questo dimostra che il cancro è una patologia meccanica oltre che genetica, in quanto le forze meccaniche possono interferire con la stabilità del genoma".

Nello studio è stato adottato un approccio sperimentale completamente diverso rispetto a quelli tradizionalmente utilizzati per studiare le molecole di danno al Dna. "Abbiamo miscelato - illustra Gururaj Rao Kidiyoor, primo autore - le più avanzate tecniche biofisiche e meccano-biologiche con i nostri apparati di microscopia, microscopia elettronica, proteomica e meccano-medicina". Lo studio, durato 6 anni e reso possibile grazie al sostegno di Fondazione Airc per la ricerca sul cancro, apre alla possibilità di sviluppare in prospettiva una nuova famiglia di farmaci ad hoc.